P4‐524: PROTEOLYTIC CLEAVAGE OF TAU IN CORTICOBASAL DEGENERATION AND PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY PATHOGENESIS
Notice bibliographique
Résumé
During the pathogenesis of tauopathies, such as corticobasal degeneration (CBD) and progressive supranuclear palsy (PSP), proteases cleave tau into fragments which have an altered propensity to be phosphorylated, to spread, to aggregate and propagate aggregation. One protease responsible to produce neurotoxic tauopathy-specific tau fragments and its potential role in tauopathy pathogenesis was investigated. The MEROPS database was used to identify the programmed cell death activating protease granzyme A as a candidate to cleave tau in a region known to produce tauopathy-specific tau fragments. The cleavage specificity was assayed in vitro using recombinant proteins, analysed by gel electrophoresis, western blotting with epitope-specific tau antibodies and mass spectrometry. HEK-293 cells expressing granzyme A and tau were employed to identify whether these cleavage events occur intracellularly. Cleavage sites identified by mass spectrometry were inhibited by site-directed mutagenesis. Granzyme A-cleaved tau fragments were expressed in HEK-293 and CHO-K1 cells to analyse transcellular spreading mechanisms, phosphorylation status, aggregation propensity and templated-seeded aggregation. Finally, the tau phosphorylation and fragmentation pattern were analysed in CBD and PSP patient brains. Through a series of experiments, we confirmed that full-length tau1-441 is cleaved by granzyme A at R194-S195 and R209-S210 to produce tauopathy-specific tau fragments. Granzyme A-cleaved C-terminal tau fragments have increased levels of phosphorylation, are more prone to aggregate and propagate aggregation compared to tau1-441, while these phenotypes are decreased in the granzyme A-cleaved N-terminal tau fragments. However, the latter demonstrate an increased propensity to undergo transcellular spreading compared to granzyme A-cleaved C-terminal tau fragments and full-length tau1-441. Furthermore, increased amounts of cleaved, phosphorylated and aggregated tau were identified in CBD and PSP patient brains compared to age-matched controls. Cleavage sites within tau to produce granzyme A-cleaved tau fragments were identified by mass spectrometry in CBD and PSP patient brains. Our results show that (i) granzyme A cleaves tau to produce tauopathy-specific tau fragments, and (ii) granzyme A-cleaved tau fragments have distinct cellular effects which could play an important role in tauopathy pathogenesis. Elucidating granzyme A-cleavage of tau is crucial in unravelling tauopathy pathogenesis to identify potential therapeutic targets and diagnostic biomarkers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».