Abstract B14: Pinpointing the origins of pediatric brain tumors using single-cell transcriptomic analysis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Childhood tumors of the central nervous system are deadly diseases, and for many tumor types outcome has not improved over the last three decades. Current evidence supports a model in which genetic alterations drive changes in neurodevelopmental gene expression programs, leading to oncogenesis postnatally. We hypothesize that there are specific cellular states during normal brain development that are vulnerable targets for oncogenic mutations. However, comprehensive developmental data for many brain regions relevant to pediatric brain tumors (PBT) are lacking. Here, we leverage single-cell RNA-sequencing to generate a reference transcriptome atlas of the developing brain in two regions where PBT commonly arise, the forebrain and the pons. We profile >65,000 cells from healthy embryonic and neonatal mouse and human specimens, and characterize cellular diversity, dynamics related to differentiation, and transcription factor regulatory activity. We use a novel strategy to project bulk RNA-seq profiles for a cohort of 200 PBT onto these cell types. We show that this projection stratifies tumors by type, and for several PBT subtypes, we identify their closest transcriptional match among the cell populations of the normal developing brain. WNT-subtype medulloblastoma matches the lower rhombic-lip derived mossy fiber neuron lineage. In embryonal tumors with multilayered rosettes, we identify prenatal neurogenic radial glial cells as candidate cells of origin, while Group 2a/b atypical teratoid/rhabdoid tumors originate outside the neuro-ectoderm. Finally, single-cell profiling of patient tumor samples shows that these tumors mimic the transcriptional programs of their corresponding normal lineages and contain a mixture of cells with varying degrees of differentiation. We identify impaired differentiation of specific neural progenitors as a common oncogenic mechanism underlying PBT, and further demonstrate that this differentiation blockade may be reversible. Our findings thus provide a rational framework to guide future modeling and therapeutics. More broadly, we assemble a high-resolution developmental dataset, a valuable resource for the study of neuroscience and many brain pathologies. Citation Format: Selin Jessa, Alexis Blanchet-Cohen, Brian Krug, Maria C. Vladoiu, Marie Coutelier, Damien Faury, Brice Poreau, Nicolas De Jay, W. Todd Farmer, Yixing Hu, Steven Hébert, Jean Monlong, Keith K. Murai, Melissa McConechy, Guillaume Bourque, Jiannis Ragoussis, Livia Garzia, Michael D. Taylor, Nada Jabado, Claudia L. Kleinman. Pinpointing the origins of pediatric brain tumors using single-cell transcriptomic analysis [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B14.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».