Tissue and plasma tumor mutation burden (TMB) as predictive biomarkers in the CO.26 trial of durvalumab + tremelimumab (D+T) versus best supportive care (BSC) in metastatic colorectal cancer (mCRC).
Notice bibliographique
Résumé
61 Background: Pembrolizumab was recently granted tissue agnostic FDA accelerated approval for metastatic cancers with TMB≥10 mut/Mb. However, limited data supports immunotherapy in microsatellite stable (MSS) mCRC with TMB≥10 mut/Mb. We assessed tissue TMB and contrasted it to plasma derived TMB in the CO.26 trial. Methods: CO.26 was a phase 2 trial (2-sided ⍺ = 0.1 and 80% power) that randomized 180 patients (pts) 2:1 to D+T or BSC in refractory mCRC. Pre-treatment plasma was sequenced with the GuardantOMNI assay and archival tissue underwent exome sequencing with TMB assessed per the TMB harmonization project. MSI-H cases were excluded. For plasma TMB, we used a previously published cut point (≥28). Results: Overall survival (OS) but not progression free survival (PFS) was improved with D+T in the entire population. Of 180 pts, 163 were evaluable for plasma and 110 for tissue TMB. Median time between archival tissue and plasma collection was 3.1 yrs (IQR 1.9-5.1). Median tissue TMB was 6.6 muts/Mb (IQR 4.1-12.0), while median plasma TMB was 16.3 muts/Mb (IQR 9.4-25.9). Tissue and plasma TMB (r = -0.039, P = 0.69) were not correlated. Tissue TMB≥10 was not prognostic in the BSC arm (HR 1.01, 90%CI 0.52-1.92, P = 0.99) and OS was not improved in pts with tissue TMB≥10 (32/110 pts) following D+T vs BSC. A test of interaction suggested this threshold was not predictive (P = 0.85). Using a minimum P-value approach, no threshold supported high tissue TMB as predictive in MSS mCRC. In fact, the optimal cut point suggested low tissue TMB ( < 4.1 muts/Mb) had the greatest benefit from D+T (P-interaction = 0.048) and pts with TMB ≥4.1 mut/Mb (HR 0.50, 90%CI 0.26-0.96, P = 0.083) trended to better OS in the BSC arm. In contrast, 35/163 pts (21%) were identified in a high plasma TMB group associated with worse OS (HR 2.56, 90%CI 1.45-4.54, P = 0.007) in the BSC arm but improved OS following D+T compared to BSC with P-interaction = 0.082. Only 1 response was noted following D+T in a pt with tissue TMB = 16 mut/Mb and plasma TMB = 13 mut/Mb. Conclusions: Archival tissue TMB≥10 mut/Mb does not appear predictive of D+T benefit in MSS mCRC. Plasma derived TMB may better reflect evolutionary changes following intervening therapy than archival tissue. Clinical trial information: NCT02870920. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».