Results of the first‐in‐human, randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase 1b study of lumbar intrathecal bolus administrations of antisense oligonucleotide (ISIS 814907; BIIB080) targeting tau mRNA in patients with mild Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background ISIS 814907 (BIIB080) is an antisense oligonucleotide (ASO) that hybridizes to a complementary nucleotide sequence of mRNA of the human microtubule‐associated protein tau (MAPT) gene, preventing production of tau protein. Accumulation of hyperphosphorylated tau is associated with cognitive decline and brain atrophy in Alzheimer’s Disease (AD). The placebo controlled period of the Phase 1b multiple ascending dose (MAD) study of ISIS 814907 in patients with mild AD is complete and the open‐label long term extension (LTE) is ongoing in the UK, Canada, Germany, Sweden, Netherlands and Finland (EudraCT: 2016‐002713‐22; NCT03186989). Methods The study is divided into 2 parts. Part 1 is the MAD study, comprising a 3‐month Treatment Evaluation (TE) Period and a 6‐month Post‐Treatment (PT) Period. Part 2 is the open‐label LTE, comprising a 12‐month TE Period and a 4‐ or 6‐month PT Period. Four ascending dose cohorts were enrolled sequentially and randomized 3:1 to intrathecal (IT) bolus administrations of ISIS 814907 or placebo. Male or female patients aged 50‐74 years with mild AD and confirmed amyloid positivity (via CSF) at Screening were considered eligible. The primary objective was to assess safety and tolerability of multiple IT bolus administrations of ISIS 814907. The secondary objective was to evaluate CSF pharmacokinetics (PK). Exploratory objectives include assessment of plasma PK, target engagement and disease biomarkers, genotype and clinical endpoints relevant to AD. Results All subjects (N=46) completed the MAD TE Period and 43 subjects completed the PT Period. All AEs were mild/moderate in severity. No serious AEs occurred in subjects receiving ISIS 814907. Dose‐dependent mean reduction from baseline in CSF total tau and phospho‐tau was observed in the TE period and continued in the PT period. CSF total tau and phospho‐tau reductions were comparable. Conclusions IT bolus administration of multiple ascending doses of ISIS 814907 over 3 months was well‐tolerated in patients with mild AD. The robust lowering of CSF total tau and phospho‐tau warrants further investigation for the treatment of AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».