Scleraxis is Required for Induction of GLS1 Expression in Cardiac Myofibroblasts
Notice bibliographique
Résumé
Cardiac fibrosis is an aberrant wound healing process involving excessive production of extracellular matrix proteins resulting in impaired systolic and diastolic function of the heart, contributing to heart failure and death. Glutaminolysis, which involves conversion of glutamine to glutamate by glutaminase (GLS), and conversion of glutamate to α‐ketoglutarate to fuel oxidative metabolism via the tricarboxylic acid cycle, has been reported as a mechanism for meeting the energy demand required for pulmonary and liver fibrosis however its contribution in cardiac fibrosis is unclear. Although the role of the transcription factor Scleraxis has been established in the phenotypic conversion of cardiac fibroblasts to fibrotic myofibroblasts by our lab, Scleraxis’ role in glutaminolysis remains unelucidated. Our results here show Scleraxis expression was increased by 9 fold and GLS1 by 4 fold when comparing freshly isolated rat cardiac fibroblasts to fibrogenic myofibroblasts. While Scleraxis overexpression increased GLS1 expression 20‐fold, Scleraxis knockdown attenuated GLS1 expression by 76% in cardiac myofibroblasts while cardiac fibroblasts from Scleraxis knockout mice exhibited a 90% loss of GLS1 expression. TGFβ, one of the primary inducers of cardiac fibrosis induces enhanced expression of Scleraxis and has been found to be highly dependent on Scleraxis for many of its downstream effects. TGFβ treatment of activated cardiac fibroblasts from wild type mice doubled the expression of GLS1, but failed to induce GLS1 expression in Scleraxis knockout cells. Via luciferase assay we found a dose‐dependent transactivation of the human GLS1 promoter by Scleraxis in NIH3T3 fibroblasts. While Scleraxis significantly transactivated the hGLS1 promoter, mutation of an E‐Box Scleraxis putative binding site caused 70% attenuation of promoter transactivation. These findings suggest that Scleraxis is sufficient and required to regulate GLS1 expression to facilitate increased energy metabolism during cardiac fibroblast to myofibroblast conversion.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».