The Contribution of HCN Channelopathies in Different Epileptic Syndromes, Mechanisms, Modulators, and Potential Treatment Targets: A Systematic Review
Notice bibliographique
Résumé
Background Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) current reduces dendritic summation, suppresses dendritic calcium spikes, and enables inhibitory GABA-mediated postsynaptic potentials, thereby suppressing epilepsy. However, it is unclear whether increased HCN current can produce epilepsy. We hypothesized that gain-of-function (GOF) and loss-of-function (LOF) variants of HCN channel genes may cause epilepsy. Objectives This systematic review aims to summarize the role of HCN channelopathies in epilepsy, update genetic findings in patients, create genotype–phenotype correlations, and discuss animal models, GOF and LOF mechanisms, and potential treatment targets. Methods The review was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement, for all years until August 2021. Results We identified pathogenic variants of HCN1 (n = 24), HCN2 (n = 8), HCN3 (n = 2), and HCN4 (n = 6) that were associated with epilepsy in 74 cases (43 HCN1, 20 HCN2, 2 HCN3, and 9 HCN4). Epilepsy was associated with GOF and LOF variants, and the mechanisms were indeterminate. Less than half of the cases became seizure-free and some developed drug-resistant epilepsy. Of the 74 cases, 12 (16.2%) died, comprising HCN1 (n = 4), HCN2 (n = 2), HCN3 (n = 2), and HCN4 (n = 4). Of the deceased cases, 10 (83%) had a sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) and 2 (16.7%) due to cardiopulmonary failure. SUDEP affected more adults (n = 10) than children (n = 2). HCN1 variants p.M234R, p.C329S, p.V414M, p.M153I, and p.M305L, as well as HCN2 variants p.S632W and delPPP (p.719–721), were associated with different phenotypes. HCN1 p.L157V and HCN4 p.R550C were associated with genetic generalized epilepsy. There are several HCN animal models, pharmacological targets, and modulators, but precise drugs have not been developed. Currently, there are no HCN channel openers. Conclusion We recommend clinicians to include HCN genes in epilepsy gene panels. Researchers should explore the possible underlying mechanisms for GOF and LOF variants by identifying the specific neuronal subtypes and neuroanatomical locations of each identified pathogenic variant. Researchers should identify specific HCN channel openers and blockers with high binding affinity. Such information will give clarity to the involvement of HCN channelopathies in epilepsy and provide the opportunity to develop targeted treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,015 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,006 | 0,008 |
| Bibliométrie | 0,006 | 0,007 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».