183-OR: Overcoming Immunological Barriers for “Off-the-Shelf” iPSC-Derived Islets
Notice bibliographique
Résumé
Improved differentiation protocols allow large-scale generation of induced pluripotent stem cell (iPSC) -derived islets. In order to make allogeneic “off-the-shelf” islets clinically useful and avoid rejection absent immunosuppression (IS) , they need to evade host immune responses, a property we refer to as being “hypoimmune.” Rhesus macaque (NHP) iPSCs were engineered to knock-out function of MHC class I and II and overexpress CD47 (HIP iPSCs) . HIP iPSCs and unedited iPSCs (wt iPSCs) were transduced to express luciferase and transplanted IM into four allogeneic NHPs per group. There was a strong IFN-γ ELISpot T cell response 1 week after wt iPSC transplantation, and increased production of wt-iPSC specifc IgM antibodies (Ab) and IgG Abs. At all time points tested (up to 12 weeks) , PBMCs killed wt iPSCs via direct and Ab-mediated cellular cytotoxicity. Furthermore, serum from NHPs killed wt iPSCs via complement-dependent cytotoxicity. In contrast, NHPs that received HIP iPSCs showed no measurable immune response against HIP iPSCs at all time points. After 6 weeks, NHPs initially receiving wt iPSCs were injected with HIP iPSCs. Although the NHPs maintained their strong immune response against wt iPSCs, they did not mount any response against HIP iPSCs. NHPs receiving HIP iPSCs first developed a strong cellular and Ab-response against the subsequently injected wt iPSCs but continued to have no reactivity against HIP iPSCs. Bioluminescence imaging in vivo revealed rejection of all wt iPSC grafts in both groups within 2-3 weeks after transplantation, while all HIP iPSC grafts survived the study period of 16 weeks. As a step to extending these studies to human iPSCs, we created human HIP iPSCs. We were able to differentiate these human HIP iPSCs into functional HIP islet cells that evaded host immune responses. This work suggests that HIP modifications do not impact islet cell differentiation or function. These data support the development of allogeneic HIP islets for the treatment of patients with T1DM. Disclosure X.Hu: None. F.Wells: None. T.Mcgill: Employee; Sana Biotechnology Inc. M.Rukstalis: Employee; Sana Biotechnology Inc. C.Gattis: None. R.Basco: None. J.R.Millman: Consultant; Sana Biotechnology Inc., Other Relationship; Sana Biotechnology Inc., Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Research Support; Sana Biotechnology Inc., Stock/Shareholder; Salentra Biosciences. S.Schrepfer: Other Relationship; Sana Biotechnology Inc. K.White: None. A.G.Olroyd: None. R.Dejesus: None. A.Dominguez: Employee; Sana Biotechnology Inc. W.E.Dowdle: Employee; Sana Biotechnology Inc., Stock/Shareholder; Sana Biotechnology Inc. E.Y.L.Chu: None. A.Friera: None. C.Young: Employee; Sana Biotechnology Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».