Final clinical and pharmacokinetic (PK) results from a phase 1 study of the novel N-cadherin (N-cad) antagonist, Exherin (ADH-1), in patients with refractory solid tumors stratified according to N-cad expression
Notice bibliographique
Résumé
3016 Background: Malignant transformation and invasiveness correlate with upregulation of N-cad, a cell adhesion molecule expressed on tumor cells and vascular endothelium. N-cad antagonism by ADH-1, a cyclic pentapeptide (CHAVC), causes rapid tumor vascular disruption and apoptosis in preclinical models. We report the final clinical and PK results from the first human study (AHX-01–001). Methods: 46 subjects with incurable solid tumors stratified according to tumor N-cad expression were enrolled. 99 doses of ADH-1 were given by IV bolus or short infusion (31 in a Special Access Program). Doses ranged from 50–1000 mg/m2, with 3–6 subjects/cohort. Blood and urine were collected for PK on Day 1, assayed by LC/MS/MS, and a 2 compartment analysis was performed. Results: ADH-1 was generally well tolerated and the maximum tolerated dose was not defined. The most commonly reported adverse events were grade 1–2 fatigue (59%), nausea (32%), dysgeusia (25%), and flushing (20%). 4 subjects in the N-cad positive group (n=28, including 3 N-cad unknown) demonstrated anti-tumor activity; a PR of 6 month duration in refractory esophageal carcinoma; a minor response in lung metastases from an unknown primary following a single dose; and >7 months SD in refractory adrenocortical and colorectal carcinoma. No anti-tumor activity was noted in the N-cad negative group (n=18). The mean initial ADH-1 half-life (t½) was 20 min and the mean terminal phase t½ was 2.2 hr. Mean systemic clearance (CL) was 6.5 L/hr/m2. Both t½ and CL were independent of dose. Cmax increased dose proportionally, ranging from 7 to148 μg/mL, and AUC0-∞ tended to increase dose proportionally. The volume of distribution at steady-state (Vss) averaged 14.3 L/m2, indicating modest tissue distribution. Approximately 30% of the dose was excreted unchanged in the urine. Conclusions: ADH-1 was generally well tolerated and demonstrated evidence of anti-tumor activity in subjects with N-cad positive tumors. The PK profile was biphasic and the t½ averaged 2.2 hr. Cmax and AUC0-∞ increased dose proportionally, and CL was independent of dose. No significant financial relationships to disclose.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».