Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Solid tumors are innervated by nerve fibers that arise from the autonomic and sensory peripheral nervous systems. In prostate cancer, doublecortin-expressing neural progenitors initiate autonomic adrenergic neurogenesis1 which facilitates tumor development and dissemination2, via an angiogenic switch that fuels cancer growth3,4. Similarly, a loss of TP53 drives the reprogramming of tumor-innervating sensory nerves into adrenergic neurons in head and neck tumors, which promotes tumor growth5. However, the impact of tumor neo-innervation by pain-initiating sensory neurons remains unclear. We show that melanoma cells interact with nociceptors, increasing neurite outgrowth, responsiveness to noxious ligands, and neuropeptide release. In turn, CGRP, a nociceptor-produced neuropeptide, directly increases exhaustion of cytotoxic CD8+ T-cells (PD1+Lag3+Tim3+IFNγ-), limiting their capacity to eliminate melanoma. Genetic NaV1.8 or TRPV1 lineage ablation, local pharmacological silencing or blockade of neuropeptide release from tumor-innervating nociceptors, and the antagonism of the CGRP receptor RAMP1, all blunt tumor-infiltrating leukocyte exhaustion, and tumor growth, nearly tripling survival of B16F10-inoculated mice. Inversely, CD8+ T-cell exhaustion increased following optogenetic activation of tumor-innervating NaV1.8 neurons+ and was rescued in sensory neuron depleted mice treated with recombinant CGRP. In comparison to wild-type CD8+ T-cells, RAMP1-/- CD8+ T-cells were protected from undergoing exhaustion when co-transplanted into tumor-bearing Rag1 deficient mice. Single-cell RNA sequencing of patient tumors revealed that intratumoral RAMP1-expressing CD8+ T-cells are more exhausted than their RAMP1 negative counterparts. RAMP1 expression in intratumoral CD8+ T-cells was also associated with resistance to immune checkpoint inhibitor treatment, while RAMP1 overexpression within the tumor correlated with a worse clinical prognosis. We conclude that reducing CGRP release from tumor-innervating nociceptors, by eliminating its immunomodulatory action on cytotoxic CD8+ T-cells, constitutes a useful strategy to safeguard anti-tumor immunity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».