Abstract LB313: EGFRvIII-targeted alpha therapy shows significant therapeutic efficacy as both a single-agent and in combination with standard of care against preclinical GBM models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Targeted alpha therapy (TAT) is a rapidly advancing class of radiotherapeutics that can effectively deliver potent and local radiation to cancer cells while sparing the surrounding normal cells. TATs hold great promise for treatment-resistant tumors such as glioblastoma multiforme (GBM) due to the extensive DNA damage and cell death induced by alpha particles. GBM is an aggressive and lethal primary adult brain tumor that is highly resistant to external beam radiation and chemotherapy. Herein, we present the preclinical evaluation of a novel TAT for treatment of GBM targeting the most common tumour-specific mutant, epidermal growth factor receptor variant 3 (EGFRvIII). Our EGFRvIII TAT consists of a humanized EGFRvIII monoclonal antibody, a proprietary bifunctional chelate, and the alpha-emitting radionuclide, actinium-225 (225Ac). In vivo biodistribution and efficacy of our EGFRvIII TAT was evaluated in two aggressive orthotopic EGFRvIII-expressing GBM patient-derived xenograft models (PDXs; G06 and G39) with varying degrees of blood-brain-tumor barrier (BBTB) permeability. Imaging biodistribution studies were performed using an [111In]-anti-EGFRvIII agent analogous to our [225Ac] therapeutic candidate. SPECT/BLT imaging 96 h after intravenous administration of the imaging agent revealed high tumor-specific uptake of 50.2 %ID/cc in G39 tumors with a disrupted BBTB, and 10.4% ID/cc in G06 tumors with a relatively intact BBTB. Normal brain showed very low uptake (1.6-2.1% ID/cc), and all other normal organs were <10 % ID/cc except for highly perfused organs such as heart and liver, indicating no significant off-target uptake. [225Ac]-anti-EGFRvIII single-dose and fractionated multi-dose efficacy studies were conducted in G06 and G39 orthotopic PDX models, respectively. Survival analysis showed a dose-dependent increase in survival in response to treatment with [225Ac]-anti-EGFRvIII therapy, with a greater than 3-fold increase in survival compared to vehicle controls at doses of 200-400 nCi. Furthermore, the survival benefit of the 400 nCi single-dose or fractionated equivalent dose groups were comparable, demonstrating that efficacy was dependent upon the total administered radioactivity dose. Finally, we show that combined treatment of [225Ac]-anti-EGFRvIII with the standard of care (SoC), external beam radiation plus temozolomide, resulted in a significant survival advantage (>1.7-fold) compared to TAT or SoC therapy alone. Collectively, these results demonstrate that [225Ac]-anti-EGFRvIII is a highly selective and potent therapeutic for GBM which holds great potential as both a single-agent and in combination with SoC. Citation Format: Julie Metcalf, Alexander Nielsen, Suma Prabhu, Nicole Robinson, Sarah Marinacci, Natalie Grinshtein, Brigitte L. Theriault, Anne Marcil, Maria L. Jaramillo, Traian Sulea, Ivan A. Lessard, Maria Moreno, Christopher P. Leamon, Eric Burak, John Valliant. EGFRvIII-targeted alpha therapy shows significant therapeutic efficacy as both a single-agent and in combination with standard of care against preclinical GBM models [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 2 (Clinical Trials and Late-Breaking Research); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB313.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».