Abstract 10202: DNA-PKcs: A Novel Therapeutic Target in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive disease characterized by vascular obliteration of small pulmonary arteries (PAs), notably due to excessive proliferation and resistance to apoptosis of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Accumulating evidence indicates that PAH-PASMCs have acquired an over-efficient DNA damage response (DDR) ensuring sensing, signaling, and repair of DNA damages, accounting for their enhanced capacity to survive and proliferate under stressful conditions. DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) is a pivotal component of the DNA repair machinery which plays an instrumental role in the overall survival and proliferation of cancer cells. Based on similarities between PAH and cancer cells, we thus hypothesized that increased expression of DNA-PK contributes to vascular remodeling in PAH. Methods and Results: Using Western blot (WB) and immunohistochemistry, we found that expression and activity of DNA-PK were increased in PAH-PASMCs (n=6) compared to controls (n=6, p<0.01). Similarly, DNA-PK was significantly up-regulated in distal PAs from PAH animal models (i.e. MCT rats and Su/Hx rats and mice, n=5/group, p<0.01). In vitro, the pharmacological inhibition of DNA-PK using AZD-7648 or Nedisertib attenuates PAH-PASMC proliferation (Ki67 and EdU labeling, MCM2, PLK1, and PNCA by WB; p<0.05) and resistance to apoptosis (AnnexinV labeling, Survivin by WB)(n=5 cell lines; p<0.05). These effects were associated with reduced expression of gH2AX. As assessed by echocardiography and right heart catheterization, treatment with AZD7648 improved pulmonary hemodynamics (RVSP, mPAP, and TPR) and right ventricular function (CO, PAT/PET, TAPSE) in Su/Hx mice with established PAH (n=10/group; all p<0.01). Accordingly, pulmonary vascular remodeling (EVG) and the proportion of PCNA-positive PASMCs were reduced in AZD7648-treated Su/Hx mice when compared to vehicle-treated Su/Hx mice (p<0.001). Conclusions: We showed for the first time that DNA-PK is overexpressed in human and experimental PAH and contributes to the pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype of PAH-PASMCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».