TARGETING CANCER STEM CELLS WITH A CDK2 INHIBITOR IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GB) is the most common and aggressive adult brain tumor with no cure. Brain tumor stem cells (BTSCs) are a rare population of self-renewing multipotent stem cells in GB that contribute to tumorigenesis, therapeutic resistance, and tumour recurrence. Here, we report a CDK2 inhibitor that suppresses BTSCs via OSM/OSMR/STAT3 signalling pathway. To begin with, we performed high throughput screening (HTS) of ~8400 compounds including FDA-approved drugs in patient derived human BTSCs that naturally harbour EGFRvIII mutation and elevated STAT3 phosphorylation, in search of compounds that can suppress EGFRvIII/OSMR/STAT3 oncogenic pathway. The screen led to the identification of a panel of CDK inhibitors that possessed important characteristics including a) ability to cross the blood-brain barrier with mall molecular weights of 277-566 kDa, b) low Topological Polar Surface Area (TPSA) of 76-115 A°, c) a low number of Hydrogen Bond Donors (HBDs) (1-4), and d) cLogP values ranging from 2-4. Following counter screens, we focused on a CDK2 inhibitor that significantly and most efficiently reduced OSM/OSMR signalling and STAT3 activation. Importantly, we found that the compound inhibited the self-renewal and growth of BTSCs in EGFRvIII subtype of BTSCs. This research has led to future investigation on in vivo assessment of this CDK2 inhibitor in combination with ionizing radiation and chemotherapy in preclinical models of GB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».