Mitochondrial‐Targeted Peptide SBT‐20 Improves Mitochondrial Bioenergetics In Duchenne Muscular Dystrophy In a Mitochondrial Creatine Kinase Dependent Manner
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE Duchenne Muscular Dystrophy is a progressive muscle wasting disease in males resulting from mutations in the X‐linked gene dystrophin. The loss of dystrophin in the dystroglycan complex causes severe muscle pathology including cardiomyopathy which can lead to early death. While the cardiac dysfunction in mouse models of this disease has been well characterized, the precise signaling events contributing to this myopathy have yet to be determined. Given that this disease is associated with markers of oxidative stress, and that other models of cardiac dysfunction are associated with impaired mitochondrial oxidative phosphorylation (respiration) and elevated oxidant emission (H 2 O 2 ), we hypothesized that similar dysfunctions would exist in D2.B10‐DMD mdx /2J mice (DMD) that could be corrected with the mitochondrial targeted peptide SBT‐20. METHODS Left ventricular mitochondrial H 2 O 2 emission (spectrofluorometry; Amplex UltraRed fluorophore) and respiration (high‐resolution respirometry; Oroboros Oxygraph) were assessed in permeabilized muscle fibre bundles (PmFB) at 4 wk of age in DMD and DBA.2J wildtype (CONT), and again at 13–14 wk in DMD following daily subcutaneous injections of SBT‐20 (5mg/kg) or saline (0.9%) from 4 d for 12 weeks. H 2 O 2 emission was measured in the presence of physiological ADP (25μM) given ADP is a critical suppressor of H 2 O 2 emission during respiration that can be influenced by the phosphate‐shuttling activity of mitochondrial creatine kinase (mtCK). The contribution of mtCK was assessed by saturating [creatine] (Cr) in vitro. RESULTS AND INTERPRETATION At 4 wk, ADP‐suppression (25μM) of Complex I‐supported H 2 O 2 (5mM Pyruvate/2mM Malate) was impaired in DMD in the presence of Cr (+Cr; 36+/−4% of emission at 0μM ADP in DMD vs 12+/−1% of emission at 0μM ADP in CONT when expressed per O 2 consumed; p<0.01). This was also observed in the absence of Cr (−Cr; 36+/−4 vs 17+/−2% of 0μM ADP/O 2 consumed, p<0.01) suggesting H 2 O 2 emission is elevated in DMD independent of mtCK‐dependent phosphate shuttling. At this same [ADP], complex I‐supported respiration was lower in DMD vs CONT in both +Cr: (30.8+/−5.0 vs 54.2+/−10.2 pmol•s −1 •mg wet wt −1 , p<0.05) and ‐ Cr (35.0+/−1.2 vs 52.0+/−5.4 pmol•s −1 •mg wet wt −1 , p<0.01). After ~12 wk injections, SBT‐20‐treated DMD demonstrated greater ADP‐suppression of Complex I‐supported H 2 O 2 vs CONT in +Cr (12+/−1% vs 15+/−0 % of emission at 0μM ADP/O 2 consumed, p<0.01). However, there were no differences in ‐Cr (40+/−11 vs 42+/−13 % of 0μM ADP/O 2 consumed), suggesting SBT‐20 specifically improved mtCK‐dependent ADP suppression of H 2 O 2 emission. SBT‐20 did not change respiration in DMD vs CONT in +Cr (111.4 +/− 12.0 vs 82.1 +/− 11.2 pmol•s −1 •mg wet wt −1 , p=0.10) or –Cr condition (59.6 +/− 7.4 vs 65.3 +/− 6.8 pmol•s −1 •mg wet wt −1 ). Collectively, these findings demonstrate that SBT‐20 is an effective therapeutic approach for improving the ability of mtCK to mediate ADP‐suppression of H 2 O 2 in DMD heart. Support or Funding Information Funding was provided to C.G.R.P. by National Science and Engineering Research Council (#436138‐2013) with infrastructure supported by Canada Foundation for Innovation, Ontario Research Fund and the James H. Cummings Foundation. M.C.H. was supported by an NSERC CGS‐D scholarship.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».