Apabetalone Downregulates Fibrotic, Inflammatory and Calcific Processes in Renal Mesangial Cells: Mechanism for Reduced Cardiac Events in CKD Patients
Notice bibliographique
Résumé
Background: Major adverse cardiac events (MACE) are prevalent in patients with chronic kidney disease (CKD). Apabetalone inhibits BET proteins, which regulate expression of genes involved in fibrosis, inflammation & calcification. In the phase 3 BETonMACE trial, apabetalone reduced MACE in patients with CKD (eGFR<60) implying favorable effects on the kidney-heart axis. Here we examine apabetalone's impact on pathways of nephropathy in human renal mesangial cells (HRMCs). Methods: HRMCs were stimulated with TGF-β1 or LPS ± 1-25μM apabetalone. Gene expression was measured by real-time PCR & RNA-seq. Smooth muscle actin (a-SMA) was examined by immunofluorescence & alkaline phosphatase (TNALP) activity in biochemical assays. RNA-seq from TGF-β1 stimulated HRMC was evaluated by GO and Ingenuity Pathway Analysis (IPA). Results: In HRMCs, apabetalone suppressed TGF-b1 induced pro-fibrotic gene expression including (a) a-SMA, a fibrotic marker, by 90% p<0.001 & de novo a-SMA protein production (b) fibronectin, an extracellular matrix (ECM) component, by 44% p<0.001 (c) NOX4, promoting reactive oxygen species (ROS) production, by 82% p<0.001 (d) TNALP, promoting calcification, by 96% & TNALP activity by 96% p<0.001. Apabetalone opposed LPS induced inflammatory gene expression: IL6 by 94%, IL1B by 95% & PTGS2 (COX2) by 94% p<0.001. In GO, ECM gene sets were in the top 20 affected by apabetalone, indicating reduced fibrosis. IPA predicted inhibition of NfkB-RelA and NFkB complex to suppress inflammation, and activation of glucose utilization & tolerance of ROS production pathways, such as Oxidative Phosphorylation (z-score 5.7 p<0.01 at 25μM; z-score 3.5 p>0.05 at 5μM) and NRF2-Mediated Oxidative Stress Response (z score 2.3 p<0.001 at 25μM; z-score 1.6 p<0.001 at 5μM). Conclusions: Apabetalone downregulates responses to TGF-β1 or LPS that promote fibrosis, inflammation & calcification in HRMCs. Changes in energy metabolism pathways predict apabetalone enables HRMC to cope with elevated glucose. Our results provide mechanistic insight into reduced MACE in CKD patients receiving apabetalone in the BETonMACE trial, & predict efficacy in the upcoming phase 3 BETonMACE2 trial. Funding: Commercial Support - Resverlogix Corp.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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