F2,6BP restores mitochondrial genome integrity in Huntington’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Several reports have indicated that impaired mitochondrial function contributes to the development and progression of Huntington’s disease (HD). Mitochondrial genome damage, particularly DNA strand breaks, is a potential cause for its compromised functionality. Here we show that the activity of polynucleotide kinase 3’-phosphatase (PNKP), a critical DNA end-processing enzyme, is significantly decreased in the mitochondrial extract of HD patients’ brains due to a lower level of fructose-2,6 bisphosphate (F2,6BP), a biosynthetic product of 6-phosphofructo-2-kinase fructose-2,6-bisphosphatase 3 (PFKFB3). Such decrease in PNKP activity leads to persistent DNA strand breaks that are refractory to subsequent steps for repair completion. Both PFKFB3 and F2,6BP, an allosteric modulator of glycolysis, are also present in the mitochondria and PFKFB3 is part of a mitochondrial DNA repair complex containing HTT, PNKP, DNA Pol γ (POLG) and Lig IIIα. Notably, PNKP binds F2,6BP (Kd= 525±25 nM) and utilizes it as a cofactor. The levels of both F2,6BP and PFKFB3 are significantly decreased in the mitochondrial extract of HD mouse striatal neuronal cells and patients’ brain. Activity of PNKP is thus severely decreased in the mitochondrial extract; however, addition of F2,6BP restored its activity. Moreover, supplementation of F2,6BP in HD cells restored PFKFB3 level, mitochondrial genome integrity and partially restored mitochondrial membrane potential, mitochondrial respiration and prevented pathogenic aggregate formation. We also observed that supplementation with F2,6BP restored mitochondrial genome integrity in an HD Drosophila model. Our findings, therefore, suggest that F2,6BP-mediated restoration of PNKP activity could have a profound impact in ameliorating neurodegenerative symptoms in HD. Significance We reported earlier the loss of PNKP activity in the nuclear extracts from HD patients’ brain. However, a glycolytic metabolite, F2,6BP, can restore PNKP activity and rescue organismal phenotypes in HD fly models. As PNKP is present in mitochondria and several reports indicate that mitochondrial dysfunction contributes to HD, we therefore analyzed PNKP activity in the mitochondrial extract. Surprisingly, we found that PFKFB3 and its product, F2,6BP are present in mitochondria, but significantly low in patients’ brains. Exogenous addition of F2,6BP restored PNKP activity in patients’ brain mitochondrial extract. Moreover, supplementing F2,6BP in HD cells and fruit flies restored mitochondrial genome integrity suggesting maintaining adequate intracellular F2,6BP levels is critical for proper functionality of PNKP and thereby of brain health.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».