Abstract 4141912: Targeting NEK2 to Induce Senescence and DNA Damage in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by vasoconstriction and vascular remodeling of the distal pulmonary arteries (PAs) leading to progressive elevation of PA pressure, right heart failure and death. Extensive proliferation and resistance to apoptosis of PA smooth muscle cells (PASMCs) is perhaps the most prominent feature of PAH accounting for the histopathological changes seen in this disease. With the recognition of this, direct targeting of vascular remodeling may represent a promising strategy. Goal: To illuminate new actionable targets involved in pulmonary vascular remodeling in PAH. Methods: Molecular, biochemical and pharmacological approaches were used to identify Never In Mitosis A-Related Kinase 2 (NEK2) and study its role in pulmonary vascular remodeling in PAH Results: We performed a comparative RNA-sequencing analysis between control and PAH-PASMCs and then integrated our dataset with publicly available datasets conducted on comparable samples. Among the genes that were concordantly up-regulated in PAH-PASMCs, we identified NEK2, a kinase and druggable target implicated in the progression of mitosis. Using Western blot (WB) and immunofluorescence (IF), we confirmed that NEK2 is upregulated in PASMCs and distal PAs of PAH patients and animal models (Sugen/Hypoxia- and monocrotaline-exposed rats). Pharmacological (NCL0017509) and molecular (siNEK2) inhibition of NEK2 reduced PAH-PASMCs proliferation, as assessed by IF (Ki67 labeling, EdU incorporation, p<0.05) and qPCR (MCM2, PLK1 and Survivin , p<0.05). Further analysis revealed that pharmacological inhibition of NEK2 blocks cell cycle progression in the G2/M phase (flow cytometry, p<0.01) and increases DNA damage (comet assay p<0.001, WB of pDNAPK/DNAPK and RAD51, p<0.05). Moreover, we found that PAH-PASMCs subjected to NEK2 inhibition acquire a senescent phenotype (WB of p16, p21 and p53, p<0.05). Conclusion: Our results suggest that NEK2 contributes to the pro-proliferative phenotype of PAH-PASMC and may represent a new target in PAH.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».