Abstract 4140244: In a Murine Model of Experimental Sepsis, Cardiac-Specific Jarid2 Knockdown is Associated With Improved Myocardial Function and Survival
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Sepsis is a life-threatening condition characterized by a dysregulated host response to infection, leading to acute heart failure, decreased contractile function, and biventricular dilation. Emerging evidence suggests that the transcriptional repressor Jarid2 may play a regulatory role in sepsis. Hypothesis: We hypothesize that cardiac-specific knockdown (KD) of Jarid2 could enhance cardiac function and improve survival in response to sepsis. Methods: We generated mice with cardiac-specific Jarid2KD using an alpha myosin heavy chain-specific Cre-LoxP system. Using an in vivo model of cecal ligation and puncture (CLP) with 12-week-old wild-type (WT) and cardiac-specific Jarid2KD mice we investigated whether Jarid2 is a potential novel target for sepsis treatment. Results: In response to 48 hours of CLP, WT mice exhibited over 60% mortality vs. WT-Sham. Survivors developed bacterial peritonitis, an increased inflammatory response (left ventricle (LV): 15-fold increase in IL-6, 3-fold increase in IL-1β and TNF-α, vs. WT-Sham), and apoptosis (LV: 2.5-fold increase in apoptotic Bax/Bcl2 ratio vs. WT-Sham). Jarid2KD showed myocardial dysfunction with a 20-35% decrease in dp/dt, echo-derived ejection fraction (EF), fractional shortening (FS)), a switch from adult α-myosin heavy chain (MHC) to fetal β-MHC, and a 40-50% reduction in LV Jarid2 mRNA and protein compared to WT-Sham. In contrast, Jarid2KD mice despite a similar decrease in LV Jarid2 expression to WT-CLP mice, demonstrated resistance to CLP-induced bacterial peritonitis with cardiac function (dp/dt, EF, FS) similar to the WT-Sham. Histological staining revealed better organization of cardiomyocytes and preservation of functional ultrastructure. Furthermore, Jairid2KD displayed a survival rate of over 90%, a reduced LV inflammatory response (LV: 2-fold increase in IL-6, no change in IL-1β and TNF-α), maintenance of α-MHC, and absence of apoptosis vs. WT-CLP. Metabolic genes such as NDUFA9, Cox4il, ND1, ND4 and PGC1b were downregulated approximately 60-75 per cent in Jarid2KD vs WT-CLP suggesting an improved ability to regulate energy usage. Improved survival was observed even 7 days post-CLP (65% in WT-CLP compared to 100% in Jarid2KD). Conclusion: Cardiac-specific JARID2KD improves survival and reduces sepsis-induced myocardial dysfunction. Thus, Jarid2 may serve as a novel therapeutic target for treating sepsis-induced myocardial dysfunction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».