Whole Genome Sequencing Analysis of Cognitively Wellderly Individuals Identifies Potential Protective Genetic Variants for Alzheimer’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Genetic variants that confer protection from Alzheimer’s disease (AD) may be particularly critical in developing therapeutics. To target protective variant identification, we performed genetic association testing among selected individuals with whole genome sequencing (WGS) that remained alive and dementia‐free beyond age 85 (“Wellderly”). Methods We selected 1,873 White and Black Wellderly individuals with documented normal cognition beyond age 85 as determined by direct, in‐person assessment with WGS from the NHLBI TOPMed project. We used two sets of comparison groups: (i) general controls, non‐Wellderly individuals including persons without and with dementia [n = 8,502] and (ii) individuals who developed dementia before age 85 [n = 810]. We performed generalized mixed model regression for each variant with a minor allele frequency (MAF) > 1%, as well as analysis of aggregation of rare (MAF ≤ 1%) coding and non‐coding variants via a modified STAAR approach, with and without adjusting for APOE status. Results We observed a reduced likelihood of Wellderly status compared to general controls at the APOE locus (rs429358, MAF = 14%, odds ratio [OR] = 0.69, p = 1.6 × 10‐10), consistent with the known association of the APOE locus with dementia. We also observed 7 coding gene‐based tests associated with Wellderly status at an alpha of 5 × 10‐8 (Figure). For the aggregation of non‐coding variants, we observed Wellderly status associated with PRB4 (p = 4.7 × 10‐10) and suggestively (p<1 × 10‐6) associated with 3 additional genes. None of the variant aggregates showed significant association with Wellderly status when compared to the diseased controls. IKBKB encodes an inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit beta, and deficiency of IKBKB protein in myeloid cells was reported to have improved cognitive functions in the AD mice. KCNK4, the potassium channel subfamily K member 4, plays an important role in controlling the cell potassium flux and dysregulated KCNK4 function can cause neurodevelopmental abnormalities. Conclusion Although only variants in the APOE locus have a reduced likelihood of Wellderly status in the single variant analysis, our aggregated tests suggest genes aside from APOE that are associated with Wellderly status with biological plausibility. We are pursuing replication using the Alzheimer’s disease Sequencing Project (ADSP) WGS data.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».