Driving Tau Pathogenicity Seeding ‐ How Fibril Structure and Post‐Translational Modifications Alter Seeding Capacity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The accumulation of hyperphosphorylated, aggregated tau in neurons is one of the hallmarks of Alzheimer’s disease (AD). Recent work in structural biology has solved the structure of tau fibrils in several tauopathies and found that the structure of the tau fibrils varies between diseases, but fibril structure is conserved among patients within the same disease, suggesting fibril structure relates to its pathogenicity. Tau fibrils derived from AD brain (AD PHFs) seed AD‐like pathology in wild‐type mice, yet efforts to recapitulate this seeding with recombinant fibrils have failed. The differential capacity of tau fibrils to seed pathology also supports the relevance of tau structure to its pathogenicity. We hypothesized that recombinant fibrils that recapitulate the core region structure of AD tau will show similar seeding capacity to AD tau, with PTMs playing a modulatory role. Methods We took advantage of recently developed recombinant tau fibrils with diverse structures to investigate how tau fibril structure and PTMS are related to tau seeding capacity in primary cortical neurons. Fibrils of interest from the screen were then assessed through hippocampal injection into wild‐type and MAPT knock‐in mice. Results In‐vitro screening showed that fibrils more closely resembling the core structure of an AD PHF had a higher seeding capacity than other fibrils. However, the replication of the core structure alone in truncated fibrils is not sufficient to fully replicate the seeding capacity of AD PHFs, indicating that the region outside of the core structure, containing PTMs, likely plays an essential role in pathology seeding. This finding was replicated in the seeding model into wild‐type and MAPT KI mice. We also found that tau fibrils containing PTMs had a higher seeding capacity than full length fibrils without PTMs. However, the presence of PTMs alone was not enough to fully replicate the seeding capacity of AD PHFs. Conclusions The structure and PTM patterns of tau fibrils appear to be closely tied to fibril pathogenicity, with recombinant fibrils more closely resembling AD PHFs having a more similar seeding capacity. We believe that the generation of fibrils closely resembling AD PHFs can lead to improved model systems of tau pathology in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».