Rac1 Suppression by the Focal Adhesion Protein GIT ArfGAP2 and Podocyte Protection
Notice bibliographique
Résumé
Key Points Focal adhesion protein GIT2 protected podocytes from injury in rodent proteinuric disease models. GIT2 facilitated translocation of tyrosine phosphatase PTP1B to focal adhesions where it dephosphorylates p130Cas, thereby suppressing Rac1 activity. Stabilizing GIT2 or facilitating GIT2 localization to focal adhesions in podocytes could be a therapeutic strategy in proteinuric kidney diseases. Background Podocytes have an intricate structure featured by numerous actin-based projections called foot processes. Rho family of small GTPases, including Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1), play important roles in actin cytoskeletal remodeling required for cell morphology and adhesion. We previously showed that Rac1 activation in podocytes causes foot process effacement and proteinuria, but the upstream and spatiotemporal regulatory mechanism directing Rac1 is largely unknown. Recently, we identified the focal adhesion protein GIT ArfGAP2 (GIT2) as one of the Rac1 interactors in human podocytes by proximity-dependent biotin identification and proteomics. Methods Systemic and podocyte-specific GIT2 knockout mice were generated and assessed for kidney phenotypes. Human podocytes with GIT2 knockdown (KD) and overexpression were established using lentiviral transduction and characterized. Results GIT2 was enriched in glomeruli, including podocytes, in the mouse kidney. Gene deletion of Git2 in podocytes caused exacerbated proteinuria and foot process effacement when subjected to the minimal change disease model and salt-sensitive hypertension model, which were improved by pharmacological inhibition of Rac1. In cultured podocytes, GIT2 KD resulted in Rac1-dependent cell spreading with marked lamellipodial protrusions, accelerated focal adhesion disassembly, and shorter focal adhesion lifetime. In GIT2 KD podocytes, tyrosine phosphorylation of the focal adhesion protein p130 Crk-associated substrate (Cas) was significantly increased, accompanied by impaired localization of the tyrosine phosphatase PTP1B to focal adhesions. These phenotypes observed in GIT2 KD podocytes were reversed by GIT2 overexpression. Conclusions The results indicate that GIT2 facilitates translocation of PTP1B to focal adhesions where it dephosphorylates p130Cas, thereby suppressing local Rac1 activity and protecting against podocyte injury and proteinuria.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».