Precision-Oriented Theophylline-Platinum(IV) Prodrugs: Eliciting Synthetic Lethality in BRCA1-Deficient Ovarian Cancer with Enhanced Efficacy and Reduced Toxicity <i>In Vitro</i> and <i>In Vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Ovarian cancer (OC) is a lethal gynecologic malignancy with limited treatments. Platinum(II) drugs are commonly used but faced severe toxicities and resistance. This study developed theophylline-platinum(IV) prodrugs ( 1 – 8 ) to combat BRCA1-deficient OC via synthetic lethality strategy. Representative compound 4 displayed the most potent antitumor effect by synergizing theophylline-induced PARP-1 inhibition with platinum-induced DNA damage to fully exert synthetic lethality in BRCA1-deficient cells with homologous recombination repair deficiencies. In vitro, 4 exhibited 80- and 581-fold higher antiproliferative activities than cisplatin in SKOV3 and SKOV3-BRCA1-KD cells, respectively. Subsequent tests revealed 4 enhanced DNA damage, ROS production, mitochondrial dysfunction, and S-phase arrest, along with reducing invasion and metastasis. In SKOV3-BRCA1-KD xenograft models, 4 exhibited 71.70% tumor growth inhibition, surpassing cisplatin (50.48%) and olaparib (47.63%), with mitigated nephrotoxicity. Immunohistochemistry showed PARP-1 suppression (74.68% to 9.14%), validating synthetic lethality mechanism. These findings underscore theophylline-Pt(IV) prodrugs potential in overcoming platinum(II) drugs limitations and advancing personalized oncology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».