614 Treatment with diacylglycerol kinase (DGK) alpha specific inhibitor BAY2862789 exhibits combination potential with DGK zeta inhibition in biomarker assays during FIH monotherapy trial
Notice bibliographique
Résumé
Background While checkpoint immunotherapy has revolutionized cancer treatment, responses are observed only in a subset of patients. The finite capacity of a patient’s immune system to recognize tumor mutations as foreign antigens is a major factor limiting the benefit of approved immunotherapies. Diacylglycerol kinases alpha (DGKα) and zeta (DGKζ) are expressed in T cells and play key non-redundant roles modulating the intensity of T cell receptor (TCR) signalling. Through phosphorylation of the critical secondary messenger diacylglycerol (DAG) to form phosphatidic acid, DGKs act as intracellular checkpoints attenuating T cell activation, limiting recognition of tumor antigens. DGKα cooperates with DGKζ to regulate the levels of DAG, suggesting that dual DGKα/ζ inhibition would result in the maximal biologic effect. Preclinically, inhibition of DGKα with BAY2862789 increases T cell activation and resistance to immune suppression that is further elevated in conjunction with inhibition of DGKζ by BAY2965501, to levels above either monotherapy. This suggests that BAY2862789 has the potential to strengthen patient anti-tumor responses which could be further enhanced in combination with BAY2965501.Methods Monotherapy BAY2862789 treatment is currently under investigation in a FIH dose escalation study ( NCT05858164) evaluating safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. To assess the capacity of BAY2862789 to modulate a patient’s immune responses, changes in T cell activation were tracked in peripheral blood by flow cytometry and with ex vivo assays to measure TCR downstream ERK phosphorylation and cytokine production during treatment (n≥30). A Limited number of paired biopsies were also evaluated. Additionally, to understand if BAY2862789 exposure in patients was sufficient to observe effects of DGKα/ζ dual inhibition, DGKζ inhibitor BAY2965501 was spiked into ex vivo assays to compare changes on treatment to baseline.Results BAY2862789 was able to achieve blood exposure above preclinically defined EC80, however, no consistent increase >2-fold from baseline was observed in ERK phosphorylation or cytokine production. Despite this, a low frequency of patients did display T cell activation in situ (>2-fold increases in Ki67+), suggesting potential pharmacologic activity. Accordingly, ex vivo assays performed on a subset of patients (n=>10), including the addition of BAY2965501, demonstrated synergistic elevation in IFNγ and IL2 production on-treatment compared to baseline.Conclusions Specific inhibition of DGKα by BAY2862789 alone does not lead to substantial immune modulation in patients, despite reaching sufficient exposure to synergize with BAY2965501 in ex vivo assays. Data suggests that BAY2862789 should be combined with DGKζ inhibition to achieve the greatest T cell activation in patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».