CSIG-16. CIC-FUSION ONCOPROTEINS COOPERATE WITH JAK/STAT1/3 SIGNALING TO DRIVE CIC-REARRANGED SARCOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract CIC-rearranged sarcoma (CRS) is a rare disease driven by a specific fusion protein involving the CIC gene. The occurrence in the brain is 3% in all CRS patients, and these tumors frequently metastasize to the brain. The most common rearrangement is with the double homeobox 4 (DUX4) transcription factor (CIC-DUX4), and others, such as CIC-NUTM1 fusions, have been identified in a subset of pediatric primitive neuroectodermal tumors. However, the molecular mechanisms by which CIC-fusions drive CRS remain unknown. Preliminary data show that CIC-DUX4/NUTM1 fusions activate JAK and its downstream effector STAT1/3. We hypothesize that JAK/STAT1/3 signaling cooperates with CIC-fusions to drive CIC-sarcomas by inducing ETV1/4/5 expression. Patient-derived CRS cell lines showed elevated levels of JAK1/STAT1/3 activation compared to fusion-negative sarcoma lines. Inhibition of JAK1 using Ruxolitinib and Solicitinib reduced STAT1/3 phosphorylation, downregulated ETV1/4/5 expression at both mRNA and protein levels, and diminished ETV5 promoter activity, cell proliferation, and tumorigenicity. Although the mechanism by which CIC-fusions activate oncogenic targets is still under investigation, histone acetylation appears to play a central role. STAT1/3 interacts with p300/CBP to enhance transcription, and STAT1 is necessary for p300 acetyltransferase activity. Ruxolitinib significantly reduced histone acetylation at ETV1/4/5 promoters in hMSC cells expressing CIC-DUX4/NUTM1, as well as in CRS cell lines. Unlike the p300 inhibitor C646, which causes global hypoacetylation, Ruxolitinib’s effects were promoter-specific, indicating its potential as a more targeted and less toxic therapeutic option. Importantly, we found that STAT1/3 binds to ETV1/4/5 promoters only in the presence of CIC-fusions. Luciferase assays confirmed that STAT1/3 alone cannot activate ETV5 transcription without CIC-fusions, revealing a novel cooperative mechanism. In vivo, Ruxolitinib treatment of CRS xenografts led to significant reductions in tumor volume, STAT1/3 activation, and ETV1/4/5 expression. These findings support JAK1/STAT1/3 inhibition as a promising therapeutic strategy for CRS and warrant further preclinical investigation.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».