Harnessing Bone-Liver Crosstalk: A Dual-Action LYTAC Approach for Bone-Specific Accumulation and Liver-Specific Protein Degradation in Bone Disorders
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Despite significant progress in extracellular targeted protein degradation (eTPD), existing approaches rarely achieved tissue-specific drug accumulation while maintaining efficient systemic clearance, a critical challenge in treating bone disorders. In this study, we introduced GalNAc-Apc001, a novel aptamer-based lysosome-targeting chimera (LYTAC) that uniquely combined bone-specific retention with hepatocyte-mediated clearance through a spatiotemporally controlled mechanism. By conjugating a tri-N-acetylgalactosamine (GalNAc) moiety to a bone-homing sclerostin aptamer (Apc001), we engineered a bifunctional molecule capable of accumulating in bone via hydroxyapatite binding, capturing circulating sclerostin with high affinity and directing it to hepatocytes for ASGPR-mediated lysosomal degradation. In the absence of ASGPR-positive cells, GalNAc-Apc001 functioned via the conventional aptamer mechanism of binding inhibition, demonstrating efficacy comparable to that of Apc001 but notably lower than that of a sclerostin antibody. However, in ASGPR-positive cell coculture systems, GalNAc-Apc001 achieved a 40% greater activation of the Wnt signaling pathway compared to the sclerostin antibody, effectively reversing sclerostin-mediated inhibition (96 vs 60% recovery). Pharmacologically, GalNAc-Apc001 exhibited superior therapeutic efficacy by mitigating the suppressive effects of sclerostin on Wnt signaling, upregulating bone formation markers, and enhancing bone mass in a Col1a2 +/G610C osteogenesis imperfecta mouse model. These findings provided compelling mechanistic evidence that the spatiotemporal control of protein degradation could resolve the inherent trade-off between tissue targeting and systemic clearance, supporting the clinical potential of GalNAc-Apc001 in bone disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».