Studies of Microsatellite Instability Signatures in Replication Repair Deficient Malignant and Germline Tissues
Notice bibliographique
Résumé
DNA replication errors are resolved by the mismatch repair (MMR) proteins (MLH1, MSH2, MSH6, or PMS2) although pathogenic variants in MMR genes result in mismatch repair deficiency (MMRD). MMRD arises through primary causes (somatic or germline variants), or secondary causes (treatment-induced). Monoallelic germline variants in MMR genes causes Lynch Syndrome in adults who develop primarily gastrointestinal cancers. Biallelic germline MMR variants cause constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD) in children who develop predominantly central nervous system malignancies. MMRD induces extreme genomic instability causing cancers characterized by hypermutation, microsatellite instability (MSI), and resistance to chemoradiation. The unique biology of MMRD tumors and high likelihood of cancer development means accurate diagnosis is crucial. MMRD diagnosis has relied on several methods which are insufficient in non-colorectal and childhood cancers. Fortunately, signatures of MSI provide highly specific diagnosis.Leveraging millions of microsatellites across the genome, this thesis resulted in creation of the functional assay LOw-pass Genomic Instability Characterization (LOGIC) for robust MMRD diagnosis in tumors. LOGIC additionally achieved diagnosis of CMMRD using germline tissues and MSI analysis revealed biological insights into MMRD mutagenesis. MSI correlated with specific MMR variants, tissues, and age at initial cancer diagnosis, enabling tailored screening protocols for the future. The capacity to reliably diagnose MMRD enabled determination of its prevalence in primary gliomas, which represent the leading cause of cancer-related mortality in children. A population-based screen of gliomas in children, adolescents, and young adults (CAYA, 0-40 years) from Toronto, St Jude Children’s Research Hospital, and the Children’s Brain Tumor Network revealed a significant prevalence in high-grade gliomas. MMRD was enriched in IDH- and H3-WT high-grade gliomas but was absent in gliomas with pediatric-type alterations, fusions, or copy number variants. Almost all MMRD gliomas were driven by primary causes, namely germline alterations in MMR genes causing Lynch Syndrome, redefining the cancer spectrum in Lynch Syndrome. Immunotherapy in a cohort from the International Replication Repair Deficiency Consortium revealed significantly improved overall survival in MMRD CAYA gliomas. We suggest increased MMRD screening in specific glioma subtypes, germline testing for patients and family members, and further studies of immunotherapies in CAYA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».