Nonsense suppressor therapy of cystinosis

La cystinose est un défaut héréditaire rare et récessif causé par des mutations dans le gène de la cystinosine (CTNS). Le produit de ce gène est un transporteur de protons transmembranaire qui est responsable de l'efflux de la cystine du lysosome. Les mutations résultent en l'accumulation de la cystine dans les lysosomes de tous les tissues, ce qui induit la formation de cristaux de cystine et éventuellement la mort cellulaire. Le rein en est particulièrement affecté. Le dysfonctionnement du tubule proximal est évident à l'âge de 6 mois et le dysfonctionnement progressif des cellules glomérulaires mène à une insuffisance rénale terminale à l'âge de 10 ans. Le traitement actuel est la cysteamine, une drogue qui permet la déplétion chimique de la cystine intra-lysosomale et permet de ralentir la détérioration de l'organe. Cependant, elle ne prévient pas l'insuffisance rénale terminale ou la myopathie progressive, ce qui cause la mort du patient à environ 30 ans. Les limites cliniques de cette thérapie suggèrent que la protéine CTNS possède d'autres fonctions mis à part son rôle comme transporteur de cystine. En effet, des études récentes indiquent que CTNS joue un rôle dans les processus d'endocytose et l'autophagie. Conséquemment, un traitement efficace devrait maintenir toutes les fonctions de CTNS dans la cellule. En outre, en raison d'un effet fondateur, une grande majorité des patients atteints de cystinose au Québec possèdent une mutation non-sens (W138X). Notre hypothèse est qu'il serait possible de rétablir toutes les fonctions de la protéine CTNS dans ces patients en utilisant la capacité des aminoglycosides de transcender les codons de terminaison prématurés (CTPs). Ces antibiotiques se lient au ribosome et induisent un appariement non canonique lors de la traduction, permettant ainsi sa continuité. Le développement récent d'un aminoglycoside non-toxique (ELX-02) offre des possibilités d'applications cliniques. En utilisant les fibroblastes CTNSW138X/W138X d'un patient, nous avons démontré que ELX-02 peut rectifier les niveaux d'ARN messager de CTNS et réduire l'accumulation pathologique de cystine par 73%. Ceci est comparable à l'effet de la dose maximale de cysteamine utilisée par les patients. Par surcroît, ELX-02 a un effet similaire sur un hétérozygote CTNSW138XX/57kbDel dont une allèle est propice à la suppression des mutations non-sens. Nous avons aussi démontré, en utilisant notre modèle de souris CtnsY226X/Y226X, que ELX-02 est concentré et retenu dans le rein pour plus de 24 heures après une dose relativement faible de 10 mg/kg. A cette dose, ELX-02 réduit l'accumulation pathologique de cystine dans le rein à environ 52% des niveaux non-traités. Nos résultats suggèrent que ELX-02 corrige partiellement l'effet de la mutation franco-canadienne W138X, ce qui permet une diminution de l'accumulation pathologique de cystine. La rétention et la concentration de ELX-02 dans le rein suggèrent que cette drogue serait utile pour traiter d'autres maladies héréditaires du rein, particulièrement celles avec un grand pourcentage de mutations non-sens, telle que la polykystose rénale.

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