Computer-aided design and synthesis of papain-like protease and 3-chymotrypsin-like protease inhibitors involved in the replication of SARS-CoV-2

Avec plus de 620 millions d'infections et 6,5 millions de décès dans le monde, les trois dernières années ont certainement été marquées par la pandémie de COVID-19, dont la cause est le SRAS-CoV-2, un coronavirus à ARN simple brin positif. Deux protéases virales, la protéase de type papaïne (PLpro) et la protéase de type 3-chymotrypsine (3CLpro), ont été identifiées comme des cibles thérapeutiques intéressantes pour le SRAS-CoV-2 car elles jouent un rôle essentiel dans sa réplication. Plus précisément, la diade catalytique cys-his ou la triade catalytique cys-his-asp dans le site actif de ces protéases en font des cibles appropriées pour les inhibiteurs covalents comprenant des accepteurs de Michael. Bien que des milliers d'inhibiteurs de la 3CLpro se liant au site catalytique aient été publiés à ce jour, y compris le principal ingrédient actif du Paxlovid qui a atteint le marché et est approuvé dans de nombreux pays, des défis demeurent, car le Paxlovid n'est pas produit localement au Canada et nécessite un inhibiteur du CYP comme co-médicament et ne peut pas être facilement administré aux patients qui suivent d’autres traitements. En revanche, la recherche d'inhibiteurs de la PLpro a été beaucoup plus difficile, en partie à cause de la contrainte géométrique du site catalytique (un tunnel long et étroit). Par conséquent, seule une poignée d'inhibiteurs se liant à un site distant de la PLpro a été rapportée. Cette thèse présente nos efforts pour concevoir et développer des petites molécules inhibitrices covalentes de PLpro et 3CLpro via une stratégie unique qui intègre notre expertise en chimie computationnelle et en synthèse organique. Dans le chapitre 2, nous démontrerons l'utilisation de notre logiciel d’amarrage FITTED dans la découverte de nouvelles séries chimiques et les études de relation structure-activité subséquentes d'un inhibiteur de PLpro prometteur. Les synthèses des composés désirés ainsi que les résultats des tests enzymatiques in-vitro seront également abordés. Dans le chapitre 3, nous présenterons la conception rationnelle assistée par ordinateur et la synthèse des inhibiteurs covalents contenant des époxydes afin d'élargir le champ d'application des inhibiteurs de la 3CLpro développés dans notre groupe

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